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      新聞資訊

      科研合作

      莫博賽替尼、索托拉西布接連受挫,什么是抗腫瘤藥物臨床試驗的主要終點、次要終點?

      新聞來源: 發布時間:[2023-10-11]

      事件回顧:

      2023年10月2日,日本武田制藥官網發布,在與美國FDA討論后,該公司將與 FDA 合作,積極在美國自愿撤回EXKIVITY? (mobocertinib)用于成人疾病在鉑類化療期間或之后出現進展的EGFR exon20 ins突變陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)患者。這一決定是基于3期EXCLAIM-2試驗結果,該試驗不符合其主要終點,因此不符合美國FDA加速批準的相關確認要求,也不符合其他國家批準的有條件上市批準的要求。EXCLAIM-2試驗是一項3期、多中心、開放性研究,旨在調查EXKIVITY作為單一療法與基于鉑類的化療在一線EGFR exon20 ins突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌中的安全性和有效性。


      2023年10月5日,FDA召開為時近6小時的會議,對安進公司提交的關于索托拉西布的補充資料進行探討。在投票環節,第一個問題是:您認為CodeBreaK 200的BICR評估的PFS能夠可靠的被解釋嗎?12位專家中,有10位(83%)投了反對票。之所以對PFS進行鄭重其事的表決,是因為在CodeBreaK 200這項三期研究中,不僅設置了PFS做主要研究終點,還設置了包括OS在內的關鍵次要終點,也就是說OS結果也是具有統計學效力的。雖然主要研究終點PFS之間的差異(5.6 vs 4.5,HR 0.66(0.51,0.86)),但遺憾的是OS并沒有統計學差異(10.6 vs 11.3,HR 1.01),甚至,索托拉西布組的OS在絕對值上還要略低于多西他賽化療組。


      抗腫瘤治療的療效評估:

      關于腫瘤治療療效評價,臨床上目前常用的是RECIST評價標準 ,用于評價患者的疾病整體情況。以腫瘤最長徑(需≧20mm)為測量基線;僅適用于實體瘤,血液系統、淋巴瘤除外。治療后腫瘤最長徑縮小≧30%為部分緩解,增大≧20%為疾病進展.詳見:如何評價腫瘤病情的進展、穩定or緩解?


      抗腫瘤藥物臨床試驗終點

      臨床試驗終點(End Point)服務于不同的研究目的。在傳統的腫瘤藥物的研發中,早期的臨床試驗目的是評價安全性以及藥物的生物活性,如腫瘤縮小。后期的有效性研究通常評價藥物是否能提供臨床獲益,例如生存期延長或癥狀改善等。


      1988年人用藥品注冊技術要求國際協調會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)發布《臨床試驗的統計學指導原則》(ICH E9),提出臨床試驗主要終點設置為1個的總體建議[1]。2007年美國食品藥品監督管理局(FDA)發布上首個抗腫瘤藥物臨床試驗終點指南,并在2018年對指南內容重新修訂。2012年中國原國家食品藥品監督管理局也發布了《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則》,給出以支持新藥上市為目的抗腫瘤藥物臨床試驗主要療效終點的類型、比較及統計分析建議[2-4]。


      針對多終點設計及由此所致的多重性問題,歐盟藥品監督管理局、FDA和中國藥品監督管理局相繼發布各指導文件,系統闡述臨床試驗中常見的多重性問題情境、多重性調整策略和分析方法等[5-6]。2019年針對臨床試驗常見的伴發事件,ICH指導委員會發布ICH E9(R1),對包含主要終點在內的估計目標定義及其敏感性分析方法等問題進行厘清。此系列指南對腫瘤藥物主要終點設計和統計分析均具有重要的指導意義。


      我國發布針對臨床試驗相關指南及指導原則

      我國發布的《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則》中闡述:臨床試驗終點包括總生存期(Overall Survival ,OS)、基于腫瘤測量的終點如無病生存期(Disease-Free Survival ,DFS)、ORR、完全緩解(Complete Response, CR)、疾病進展時間(Time to Progression ,TTP)、無進展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于癥狀評價的終點??鼓[瘤藥物審批所用的重要臨床試驗終點比較見下表。


      終點研究設計優點缺點
      OS

      ·需隨機研究

      ·盲法不是必須的

      ·廣為接受的臨床獲益直接衡量方法

      ·易于測量

      ·可精確測量

      ·可能需要大型研究

      ·易受交叉治療和后續治療的影響

      ·包括非癌癥死亡

      癥狀終點 ·隨機盲法研究·患者臨床獲益的直接感受

      ·盲法通常難以進行

      ·數據缺失和不完整情況較普遍

      ·小變化的臨床意義不清楚

      ·多元分析

      ·缺乏經過驗證的測量工

      DFS

      ·需隨機研究

      ·優先選擇盲法研究

      ·推薦進行盲態審查

      ·與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時間短

      ·并非所有情況下在統計學上都是有效的生存期替代指標 

      ·非精確測量,存在評價偏倚,特別是在開放性研究中

      ·不同研究存在不同定義

      ORR

      ·可用單臂或隨機研究 

      ·比較性研究中優選選擇盲法

      ·推薦進行盲態審查

      ·可在單臂研究中評價

      ·與生存研究相比,可較早并且在研究規模較小的研究中評價

      ·有效性歸因于藥物,而非疾病的自然進程

      ·不是臨床獲益的直接測量

      ·不是對藥物活性的綜合測量

      ·受益僅局限于患者亞組

      CR

      ·可用于單臂或隨機研究 

      ·比較性研究中優先選擇盲法

      ·推薦進行盲態審查

      ·可在單臂研究中評價

      ·持續完全緩解可表明臨床獲益

      ·與生存研究相比,可較早并且在研究規模較小的研究中評價

      ·并非全部病例獲益的直接測量

      ·不是對藥物活性的綜合測量

      ·受益僅局限于患者亞組

      PFS(包括全部死亡病例),或TTP(進展之前發生死亡病例被“刪失

      (censor- ed)”) 

      ·隨機研究

      ·優先選擇盲法

      ·推薦進行盲態審查 

      ·與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時間短

      ·包括對穩定疾病的測定

      ·不受交叉治療和后續治療的影響

      ·通?;诳陀^、定量評估

      ·不是所有情況下在統計學上都是有效的生存替代指標 

      ·非精確測量,受試者的評價存在偏倚,特別是在開放性研究中

      ·在不同研究中存在不同定義

      需頻繁進行影像學和其他評估

      ·包括各治療組之間評估的時間平衡。

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      在抗腫瘤藥物的臨床試驗中,主要終點和次要終點的科學設計非常重要。它們用于評估藥物的安全性和療效,并提供客觀的數據來支持藥物的批準和使用。以下是一般情況下,臨床試驗中主要終點和次要終點的科學設計原則:


      主要終點:主要終點通常是最關鍵的終點,用于評估療效。例如,臨床試驗可以以患者的生存期為主要終點,評估藥物是否能夠延長患者的生存時間。主要終點的選擇應該具備以下特點:與藥物治療相關、有臨床重要性、可測量并且結局明確。


      次要終點:次要終點用于提供額外的信息,以更全面地評估藥物的療效和安全性。次要終點可以包括生存率、疾病進展的延緩、臨床反應率等。次要終點的選擇應該與主要終點有相關性,同時也應該考慮到某些次要終點可能是容易被誤解或具有不確定性的。


      統計學設計:設計合理的統計學方法對于確保臨床試驗的可靠性和有效性至關重要。試驗樣本的大小和分組、隨機化程序、雙盲設計等都需要根據科學原則進行設計,以確保結果的可信度和推廣性。


      終點測量:主要終點和次要終點通常需要經過嚴格的測量程序,以確保數據的準確性和一致性。測量方法必須具備可靠性和有效性,并且需要經過預先確定的標準化操作步驟。


      科學設計的主要目標是確保臨床試驗的結果可靠、有效且具有臨床意義。這需要在設計階段充分考慮藥物的作用機制、藥代動力學、疾病特征等因素,并結合臨床實踐經驗和倫理原則進行權衡。設計過程通常需要多學科的專業知識和臨床經驗的結合,以確保結果的科學性和可解釋性。


      參考文獻

      [1]Stat Med, 2001, 20(17-18):2549-2560.   

      [2]JAMA Oncol, 2018, 4(6):849-856. 

      [3]Am J Cancer Res, 2021, 11(4):1121-1131.    

      [4]Lancet Oncol, 2015, 16(1):e32-e42. 

      [5]N Engl J Med, 2018, 378(22):2115-2122.    

      [6]Stat Med, 2014, 33(4):693-713.  



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