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      科研合作

      甲狀腺癌與BRAF基因之間的那些事

      新聞來源: 發布時間:[2023-09-27]


      近年來,甲狀腺癌的發病率在包括我國在內的全球多個國家和地區呈現持續快速上漲態勢。全球年新發病例高達近60萬,中國患者約占其中1/3以上(圖1),女性和男性患者的比例約3:1[1]。


      圖1  2020年中國癌癥新發病例數前十的癌癥


      甲狀腺癌是最常見的惡性內分泌腫瘤,起源于甲狀腺濾泡上皮或濾泡旁上皮細胞(圖2)。根據腫瘤起源及分化差異,甲狀腺癌可分為分化型甲狀腺癌(DTC)、髓樣甲狀腺癌(MTC)、低分化甲狀腺癌(PDTC)和未分化甲狀腺癌(ATC),其中DTC又分為乳頭狀甲狀腺癌(PTC)和濾泡狀甲狀腺癌(FTC)[2]。在所有的組織分型中,PTC最為常見,約占全部甲狀腺癌的90%。研究表明:PTC中最常見的突變基因是BRAF,其突變率可達80%;而在ATC中較少突變,在良性結節、FTC、MTC、PDTC中罕見突變[3]。自最初發現人類癌癥中BRAF基因突變以來,已有40多個突變位點被確定,其中T1799A位點是BRAF突變中最常見的,占BRAF基因所有突變的90%以上。T1799A位點位于BRAF基因的第15號外顯子上,該位點突變導致蛋白質產物中第600位的纈氨酸(V)被谷氨酸(E)替代(命名為V600E),從而激活BRAF激酶使其出現致癌作用[4]。BRAF V600E突變與PTC高度相關,是PTC非常重要的腫瘤標志物,BRAF突變甲狀腺結節惡性風險達到99.8%[3]。同時,BRAF突變與PTC的臨床進展、復發和碘抵抗等密切相關。


      圖2 甲狀腺


      BRAF突變與PTC的臨床進展


      BRAF基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是MAPK信號轉導通路的重要組成部分(RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK激酶通路)。這一信號通路在細胞增殖、分化、凋亡等細胞功能中發揮重要作用,當被異常激活時,則腫瘤發生。在正常細胞中,該通路的生理激活是由大量的生長因子、激素和細胞因子通過其在細胞膜上的受體觸發,再通過GTP-RAS激活RAF激酶,從而激活下游的MEK,隨即激活下游的ERK,被激活的ERK磷酸化細胞核中的調節蛋白分子,并最終改變基因表達,從而改變細胞的生物活性(圖3)[5]。因此,當BRAF基因發生突變后會持續保持活性狀態,持續性激活腫瘤細胞中MAPK通路,細胞的生長和發育失去調控,最終導致腫瘤發生[5]。此外,有研究表明:BRAF突變誘導與PTC相關抑癌基因(TIMP3、DAPK、 SLC5A8、RARβ2等)的異常甲基化,加速了腫瘤的進展[6]。例如TIMP3抑癌基因,它可以抑制腫瘤生長、血管生成、侵襲和轉移,并阻斷血管內皮生長因子(VEGF)與VEGF受體的結合;然而BRAF突變介導TIMP3基因甲基化導致基因沉默,從而喪失了基因的功能,促進PTC的進展和侵襲性[7]。


      圖3  MAPK信號通路



      BRAF突變與PTC復發


      多數研究表明,無論臨床病理、地理和種族因素相關的風險水平如何,BRAF突變都增加了PTC疾病復發的風險。Xing等對219例PTC患者進行了多中心研究,回顧性分析了原發性PTC中BRAF突變與腫瘤復發的關系,研究結果證實了BRAF突變與PTC復發密切相關[8]。Kim等的一項研究同樣表明,在203例原發PTC患者中,BRAF突變與腫瘤復發密切相關[9]。


      圖4  BRAF基因突變與未突變PTC患者無復發概率對比


      BRAF突變與PTC碘抵抗


      甲狀腺切除后,放射性碘消融是PTC的主要治療方法,這種放射性碘治療利用了甲狀腺細胞的鈉/碘化物共轉運體(NIS)來吸收、濃縮和組織碘化物。該過程需要促甲狀腺素受體(TSHR)、甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺過氧化物酶(TPO)以及轉錄因子TTF-1和Pax-8的共同參與[4]。但這些與碘代謝相關基因的表達在在原發性或復發性PTC中經常受損或丟失,研究發現,這與BRAF突變相關[10]。一項研究[10]通過誘導BRAF V600E表達和改變MAPK通路活性,隨后檢測甲狀腺碘代謝基因的表達情況。通過DOX(多西環素)誘導BRAF V600E表達6天,與碘代謝相關的TSHR、NIS、Tg和PAX8基因的表達均下調;而加入U0126(MEK抑制劑),下調的基因即可恢復表達。在BRAF V600E的長期誘導后(30天),這些沉默的甲狀腺碘代謝基因仍然可以通過U0126治療來恢復。研究結果表明:靶向RAF-MEK-MAP通路治療是攜帶BRAF突變的PTC恢復碘代謝能力的良好途徑。


      圖5  碘代謝基因表達研究



      綜上所述,BRAF基因突變與乳頭狀甲狀腺癌(PTC)密切相關,可作為PTC預后的預測標志物,與患者的預后也有緊密聯系。BRAF基因檢測在PTC中具有明顯的臨床價值,除了預后價值,還可以評估甲狀腺結節的惡性風險程度,指導手術方案的選擇,指導靶向治療等。但MAPK通路中還可能存在RET/PTC重排、Ras突變等,且與BRAF基因突變存在互斥現象[11]。



      飛朔生物甲狀腺癌基因檢測


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      檢測項目檢測內容樣本類型檢測技術報告周期
      甲狀腺癌BRAF基因突變檢測BRAF V600E組織、FNAPCR3個工作日
      甲狀腺癌16基因檢測 涵蓋了甲狀腺癌關鍵致病和靶向用藥16個基因,包含單核苷酸變異(SNV)、小片段插入/缺失(Indel)組織、FNANGS5個工作日
      甲狀腺癌101基因檢測

      DNA層面:16個基因;RNA層面:87個基因的209種融合形式;如需要可加做RET、

      PTEN基因的胚系突變

      組織、FNA、外周血NGS5個工作日



      參考文獻

      [1]  IARC 2020年全球最新癌癥負擔數據.

      [2]  甲狀腺癌診療指南(2022年版)

      [3]  甲狀腺癌基因檢測與臨床應用廣東專家共識(2020版)

      [4]  Critical Reviews in Oncology/Hematology,2014,90(3).

      [5]  Endocrine Reviews 28(7):742–762.

      [6]  J Clin Endocrinol Metab 90:3028 –3035.

      [7]  Biochem Cell Biol 74:853– 862.

      [8]  J Clin Endocrinol Metab 90:6373– 6379.

      [9]  Clin Endocrinol (Oxf) 65:364 –368.

      [10]  Clin Cancer Res, 2007, 13(4): 1341-1349.

      [11] CSCO分化型甲狀腺癌診療指南(2021版)


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