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      新聞資訊

      科研合作

      飛朔生物測序服務助力成人胃孤立性朗格漢斯細胞組織細胞增生癥治療研究

      新聞來源: 發布時間:[2023-09-22]

      前沿學術資訊,科研成果速遞



      近日,中華病理學雜志發表了《成人胃孤立性朗格漢斯細胞組織細胞增生癥3例臨床病理學分析》短篇論著,并引發了廣泛關注。主要探討成人胃孤立性朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(LCH)的臨床表現、病理特征、免疫表型、分子病理、鑒別診斷及治療預后。飛朔生物為此次研究提供高通量測序技術對BRAF、KRAS和NRAS基因的熱點突變區進行檢測和分析。再次證實飛朔生物具有領先可靠的質控檢測能力,可為臨床開展精準診療提供強有力的保障。


      以下引用本文


      成人胃孤立性朗格漢斯細胞組織細胞增生癥3例臨床病理學分析


      陳希1 袁靜萍1 趙麗娜1 何惠華1 敖啟林2 鞠仙莉1 陳芳芳1

      1 武漢大學人民醫院病理科,武漢 430060;


      2 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院病理

      研究所,武漢 430030

      通信作者:陳芳芳


      摘要

      目的:探討成人胃孤立性朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(LCH)的臨床表現、病理特征、免疫表型、分子病理、鑒別診斷及治療預后。

      方法:分析3例胃孤立性LCH的臨床病理特點、免疫表型及分子病理等,并總結相關文獻。

      結果:例1男,23歲,胃鏡發現胃竇體交界前壁有一息肉樣隆起;例2男,22歲,胃鏡發現胃體小彎側有一隆起糜爛灶;例3男,46歲,胃鏡發現胃體上段有一充血糜爛灶、中段有一息肉。3例鏡下均見異常增生的朗格漢斯細胞,細胞中等大小,胞質略嗜酸性,核卵圓形,可見核溝,背景里有大量炎性細胞浸潤,免疫組織化學 CD1α、Langerin、S‐100 蛋白均為陽性。例 2、3檢測出BRAF V600E基因突變。3例均行胸腹部CT或正電子發射計算機斷層掃描(PET‐CT)排除其他系統LCH。

      結論:胃孤立性LCH非常罕見,預后良好,經驗不足的醫師對本病的診斷要點往往了解不充分,應注意與低分化腺癌鑒別,避免誤診為惡性腫瘤。

      基 金 項 目 :武 漢 市 科 技 計 劃 項 目(2017060201010172);武 漢 大 學 人 民 醫 院 引 導 基 金(RMYD2018M27)


      朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis,LCH)是一種以朗格漢斯細胞異常增殖為特征的少見疾病[1],多發生于兒童,常累及多系統[2],發生于成人的胃孤立性LCH罕見,研究尚不充分。此次研究收集3例成人胃孤立性LCH,并復習相關文獻,探討成人胃孤立性LCH的臨床病理學特征、免疫表型、分子病理及鑒別診斷,旨在提高臨床和病理醫師對該疾病的認識。



      一、資料與方法


      1.病例資料:收集武漢大學人民醫院病理科和華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院病理研究所2017年12月至2022年12月3例確診為成人胃孤立性LCH患者的臨床病理資料,分析其組織學形態、免疫表型、分子病理,并進行隨訪。


      2.方法:標本經3.7%中性甲醛固定,常規脫水,石蠟包埋,4 μm厚切片,行HE染色,光鏡觀察。免疫組織化學采用 EnVision 法 ,所 用 抗 體 購 自 Dako 公 司 ,包 括 CD1α、Langerin、S‐100 蛋白、cyclin D1、Ki‐67、廣譜細胞角蛋白(CKpan)、CD56、嗜鉻粒素 A(CgA)、突觸素、p53、CD20、CD79α、CD3、CD30、HMB45、Melan A、SOX10,均為即用型抗體。用高通量測序技術對BRAF、KRAS和NRAS基因的熱點突變區進行檢測,檢測平臺為DA8600二代測序儀,由廈門飛朔生物技術有限公司提供測序服務。


      二、結果


      1)臨床資料:例1男,23歲,因“胸痛、胸腔閉式引流術后18d”入院治療,胃鏡檢查示:胃竇體交界前壁可見息肉樣隆起,大小約0.3 cm×0.3 cm,表面光滑,邊界清楚,質軟,余未見明顯異常。例2男,22歲,因“饑餓痛3d”入院就診,胃鏡檢查示:胃體小彎側見一隆起糜爛灶,質軟,余未見明顯異常。例3男,46歲,因“間斷上腹脹2個月”入院,胃鏡檢查示胃體上段近賁門見一充血糜爛灶,中段大彎側見一大小0.3 cm×0.3 cm息肉,余未見明顯異常。


      2)病理學檢查:(1)大體檢查:例1,灰白組織一塊,直徑0.2 cm。例2,灰白組織一塊,直徑0.3 cm。例3,灰白組織2塊,直徑0.2~0.3 cm。(2)組織學特點:3例均于胃黏膜固有層內(圖1)見異常增生的朗格漢斯細胞巢片狀分布。細胞中等大小,胞質略嗜酸性,核卵圓形,核仁不清晰,可見核溝;背景中見嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和漿細胞等炎性細胞(圖2)。(3)免疫組織化學:3例CD1α(圖3)、Langerin(圖4)、S‐100蛋白均陽性(圖5),Ki‐67陽性指數均約20%(圖6),CKpan 均陰性。例1,CgA、CD56、突觸素、CD20、CD79α、CD3、CD30、HMB45、Melan A、SOX10 均陰性;例2,cyclinD1(圖7)陽性,突觸素、CD56、CgA陰性,p53個別細胞陽性(圖8);例3,cyclin D1陽性,p53個別細胞陽性。(4)基因檢測:例2、3原發灶均檢測出BRAF V600E基因突變,而KRAS和NRAS基因未突變。



      圖1 胃孤立性朗格漢斯細胞組織細胞增生癥,腫瘤細胞周圍有較密集的胃黏膜固有層的腺體 HE 低倍放大 圖2 腫瘤細胞可見典型的咖啡豆樣核,背景大量炎性細胞浸潤 HE 中倍放大 圖3 朗格漢斯細胞 CD1α 陽性 EnVision 法 中倍放大 圖4 朗格漢斯細胞 Langerin 陽性 EnVision 法 中倍放大 圖5 朗格漢斯細胞 S‐100 蛋白陽性 EnVision 法 中倍放大 圖6 朗格漢斯細胞 Ki‐67陽性指數約 20% EnVision 法 中倍放大 圖7 朗格漢斯細胞 cyclin D1陽性 EnVision 法 高倍 放大 圖8 朗格漢斯細胞p53個別細胞陽性 EnVision法 中倍放大。


      3)其他檢查:例1、3術后復查胸部及腹部CT均未見明顯異常。例2行骨髓檢查未見腫瘤細胞且骨髓中未檢測到基因突變,另行全身正電子發射計算機斷層掃描(PET‐CT)未見明顯異常。3例均排除了其他系統累及,為孤立性。


      4)治療及隨訪:例1及例3患者行活檢后保守治療,隨訪至今,情況良好。例2患者行活檢后復查胃鏡并行內鏡黏膜下剝離術(ESD)治療,術中見胃體小彎有一大小1.2 cm×0.8 cm的糜爛灶,術后病檢組織全部取材未見腫瘤細胞,隨訪6個月~5年患者情況均良好。



      三、討論


      既往LCH被認為是3種獨立的疾?。汗鞘人嵝匀庋磕[、Letterer‐Siwe病和Schüller‐Christian病。因三者在臨床病理學特征上有諸多共同點,1953年Lichtenstein[3]將它們統稱為組織細胞增生癥X。1973年,有學者發現,組織細胞增生癥X的特征是朗格漢斯細胞在局部或全身的異常增殖和播散,因此1987年國際組織細胞協會協作組建議將組織細胞增多癥X重新命名為LCH[4‐5]。


      LCH的病變累及范圍多變,臨床上分為單灶單系統、多灶單系統和多灶多系統3類[6] ,其中單發于胃的成人LCH極其罕見,我們在萬方和PubMed數據庫中檢索到15例[6-13],患者年齡28~68歲,男女比例為8∶7。其中8例無癥狀,7例患者有包括胃部不適(3 例)、上腹痛(2 例)、吞咽困難(1例)、惡心/嘔吐(1例)等胃腸道癥狀。10例于胃鏡下見孤立性隆起或息肉(大小0.2~1.0 cm),1例為多發息肉,其他病變包括糜爛(2例)和潰瘍(1例),只有1例沒有病變。部位以胃體多見(7例),其他部位有胃竇(4例)、胃底(1例)、胃角(1例),還有1例胃體和胃底均有病變,1例病變彌漫分布于全胃。本組病例,例1無相應胃腸道癥狀,例2表現為饑餓痛,例3表現為上腹脹,3例均為男性,年齡分別為22、23、46歲,胃鏡下均為位于胃體的孤立息肉或隆起。3例的臨床特點與既往報道的病例相似,發病年齡則更為年輕,拓寬了其發病的年齡范圍。


      有研究提出診斷LCH的要點是:具有特異的鏡下表現和相關的臨床/影像學表現,并至少行CD1α和Langerin兩種免疫組織化學檢測[14]。組織學上,LCH的特征是異常增生的朗格漢斯細胞巢片狀分布,細胞中等大小,核圓形或卵圓形,核仁不明顯,核膜褶皺,有咖啡豆樣核溝,胞質略嗜酸性[15]。背景里常有嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和漿細胞等反應性炎性細胞浸潤。在免疫組織化學中,腫瘤細胞特異性表達 CD1α、S‐100 蛋白和 Langerin。另有關于皮膚 LCH 的研究發現,92.3%~100%的病例中腫瘤細胞核強表達cyclin D1,陽性率 5%~70%,而反應性病變中 cyclin D1 均陰性表達[16-18] 。這表明cyclin D1可用于鑒別LCH和反應性病變。而目前還沒有cyclin D1在胃孤立性LCH中的陽性率的研究報道,對于cyclin D1的陽性判讀也沒有統一標準。本組中例2及例3的cyclin D1陽性率分別為10%、30%。此外,在新近的研究中建議對 LCH 患者行全身氟代脫氧葡萄糖PET‐CT,包括遠端肢體,以幫助確定疾病的范圍及程度。本組3例病例在鏡下特點、免疫組織化學及影像學結果均符合以上要求。


      成人LCH可能具有的分子特征包括:(1)BRAF V600E突變;(2)RAS‐RAF‐MEK‐ERK 通路中的其他激活突變;(3)激活激酶融合[14]。其中BRAF V600E突變在超過一半的LCH病例中存在[18] 。在檢索到的15例病例中,只有6例進行了BRAF V600E突變檢測,其中有5例出現突變。在本組中例2、3用高通量測序技術檢測出BRAF V600E基因存在突變,但KRAS、NRAS基因沒有突變。結合既往病例和本組2例病例,成人胃孤立LCH的BRAF V600E的突變比例為7/8,更多數據有待進一步研究。


      本病的鑒別診斷為:(1)Erdheim‐Chester?。虹R下示輕度黃色肉芽腫性炎癥和不同程度的纖維化,常強表達ⅩⅢa因子和 CD163,不表達 S‐100 蛋白;(2)Rosai‐Dofman?。耗[瘤細胞缺乏核溝,表達S‐100蛋白和CD163;(3)低分化癌:腫瘤細胞異型性大,核分裂象多見,表達 CKpan;(4)淋巴瘤:腫瘤細胞表達相應的B細胞、T細胞的標志物,不表達S‐100蛋白。以上4種疾病均不表達CD1α和Langerin。需要注意的是,LCH的Ki‐67陽性指數變化較大,本組3例陽性指數均約20%,而既往報道病例中最高可達60%[8],切忌誤診為惡性腫瘤。


      LCH的預后與受累器官數、受累危險器官數及發病密切相關[19] ,單灶、單系統LCH患者一般只需局部切除或觀察。既往15例胃孤立性LCH病例,分別行手術切除(2例)、ESD(4例)或活檢檢查(9例),隨訪時間從3個月到5.5年,隨訪期間情況良好。本組中例1、3活檢后觀察,例2患者行活檢及ESD治療,3例患者隨訪6個月至5年情況均良好,這與既往報道治療手段和預后一致。


      由上可知,成人胃孤立性LCH罕見,大多數患者無癥狀或有較輕的胃腸道癥狀,胃鏡下多為孤立性息肉或隆起。鏡下特點、免疫組織化學、全身PET‐CT排除其他系統累及和分子病理提示BRAF V600E基因突變是確診此病的必要手段。治療一般為局部切除或活檢觀察,總體預后良好。因鏡下特點還有Ki-67陽性指數變化大,應避免誤診為低分化癌等惡性腫瘤。


      參考文獻


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