1. <object id="q3fsr"></object>
    2. 當前位置:首頁 > 新聞資訊 > 行業新聞

      NEWS

      新聞資訊

      科研合作

      子宮內膜癌的輔助分型標志物

      新聞來源: 發布時間:[2023-09-15]

      子宮內膜癌的輔助分型標志物

      子宮內膜癌(EC)分子分型是這一兩年婦瘤領域的熱門之一,EC的分類已經從單純的組織形態學分類,逐步過渡至分子遺傳學的分型。通過高通量測序(NGS)等檢測方法,EC被分為四組具有較為顯著差異的分子亞型,分型必檢的標志物包括POLE、MMR/MSI和TP53/p53。在癌癥基因組圖譜計劃(TCGA)研究中,除了以上分型標志物以外,還有很多高頻突變基因,例如PTEN、KRAS、PIK3CA、CTNNB1等。隨著研究的不斷深入,這些輔助分型標志物的作用不斷被揭開。


      TCGA分子亞型特征[1-2]


      除了輔助分型之外,67%~91%的EC患者存在至少一個可能提示美國食品藥品監督管理局(FDA)批準藥物或臨床試驗階段藥物靶點的基因變異。目前有一些泛癌種臨床研究探究PI3K/ AKT/mTOR、KRAS、AKT1、FGFR2、FBXW7 和PTEN基因等靶向治療效果[3]。


      01 CTNNB1


      CTNNB1可能是研究的最為深入的輔助分型基因,該基因編碼β-連環蛋白,參與細胞粘附和細胞信號傳導的調節[4]。CTNNB1基因在CN-L型中的突變頻率為52%[1]。早期的一些研究發現,對于G1/2、I/II期EC患者,盡管具有較低的LVSI和肌層浸潤,CTNNB1基因3號外顯子(Exon 3)上的致病突變與較差的無復發生存(RFS)相關,風險比(HR)=5.97。具有CTNNB1突變的腫瘤發生KRAS、TP53和FGFR2突變的可能性也顯著降低[5]。

      2016年,Stelloo等在ProMisE分型基礎上,結合CTNNB1 exon 3突變、L1CAM高表達(>10%)和LVSI,進一步提出Trans-PORTEC分型(favorable、intermediate和unfavorable),對占比******、異質性最高的無特異分子(NSMP)型的EC進行更精準的風險分層,CTNNB1 exon 3突變型比野生型預后更差[6]。PORTEC-4a(NCT03469674)是全球首個根據分子分型確定輔助治療方式的臨床研究,其研究目的為基于分子分型的綜合風險分析的輔助治療與標準陰道近距離輔助放療的療效差別。其采用的分層方法即為上述Trans-PORTEC分型[7]。


      ▲Trans-PORTEC分型[8]


      除了輔助分型以外,CTNNB1基因突變可能對療效亦有提示作用,II期研究(NCT01068249)顯示,CTNNB1突變的EC患者可以從依維莫司聯合來曲唑中獲益[9]。而這一療法亦是美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南優先推薦的復發或轉移性EC激素治療方案[10]。

      對于CTNNB1突變的檢測方法,盡管β-連環蛋白核表達的免疫組織化學(IHC)可能是CTNNB1基因exon 3突變檢測的替代,但NGS檢測仍然是金標準[4]。


      02 PTEN


      PTEN是一種抑癌基因。PTEN蛋白具有蛋白磷酸酶和脂質磷酸酶活性,通過抑制PI3K/AKT信號通路參與細胞周期、增殖和DNA修復的調控。此外,PTEN的缺失會損害CHK1蛋白功能,導致DNA雙鏈斷裂的積累和基因組不穩定。其亦會調節RAD51的表達,后者亦是同源重組(HR)修復的關鍵蛋白[11]。


      ▲PTEN的主要功能[12]


      PTEN基因突變是子宮內膜樣癌(EEC)中最常見的體系突變,是腫瘤發生的早期但不充分事件[8]。在POLE超突變型、MSI-H高突變型和CN-L型中均有較高的突變頻率,分別為94%、89%和77%。在CN-H型中,PTEN的突變頻率僅為11%~15%,漿液性癌中鮮見PTEN基因突變(2%)[1]。在EEC中,PTEN通常與PIK3CA和PIK3R1共突變,PTEN的缺失也與CTNNB1突變或MLH1失活具有協同作用[7]。在大部分EEC中,PTEN突變和TP53突變往往是相互排斥的,但約50%的具有TP53突變的高級別EEC中存在PTEN突變,此時TP53和PTEN均為非沉默突變[1]。癌肉瘤中常見PTEN突變和TP53突變共存[7]。以上數據提示PTEN基因是否突變,雖不可以用作分型的標準,但可以作為分型結果的驗證。

      亦有研究建議,根據PTEN等基因的突變狀態,將NSMP型EC分為三個亞簇,分別為C1:PTEN- PIK3R1共突變,C2:PTEN-PIK3CA共突變,以及C3:PTEN野生型、染色體1q拷貝數增加。三個亞簇之間在總生存(OS)和無病生存(DFS)方面具有顯著的差異[13]。


      ▲NSMP型EC常見基因突變、聚類和預后[13]


      基于PTEN蛋白的主要功能,PTEN基因突變可能與PI3K/AKT/mTOR信號通路的抑制劑療效有關[8]。PTEN被認為是對聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑敏感性的另一個預測標志物,有報道BRCA陰性、PTEN缺失的肝、肺、腦等多器官轉移的晚期EC患者,使用奧拉帕利后存活了10個月[14]。但亦有研究指出PTEN缺陷的EEC患者使用PARP-PI3K聯合療法更有效,而對PARP抑制劑單藥不敏感[11]。


      03 PIK3CA


      PIK3CA(磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3激酶催化亞單位α)編碼的蛋白是PI3Ks的催化亞單位,通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路促進細胞增殖。PIK3CA基因突變通過增加PI3K/AKT/mTOR通路的信號傳導,在介導腫瘤發生中起重要作用,與多種實體瘤的預后不良有關[15]。PIK3CA 基因在 POLE 超突變型中突變頻率最高(71%),在其他幾個亞型中突變頻率均為50%左右[1]。PIK3CA突變與PIK3R1突變通?;コ?。在NSMP型中,PTEN-PIK3CA共突變患者的OS較PTEN- PIK3R1共突變患者顯著更短(P<0.0005)[13]。

      PIK3CA基因突變的腫瘤患者對PI3K或mTOR抑制劑較為敏感。FDA已經批準了阿培利司(Alpelisib)聯合氟維司群用于內分泌治療進展的激素受體陽性(HR+)、HER-、PIK3CA突變的晚期或轉移性絕經后女性或男性乳腺癌患者。FDA批準的PIK3CA基因組織或血漿檢測作為伴隨診斷[16]。一些針對該靶點的泛癌種研究正在開展,其中阿培利司的IA期研究(NCT01219699)針對晚期經治的患者,客觀緩解率(ORR)僅為6.0%,唯一一例完全緩解(CR)的即為EC患者,另有一例EC患者達到部分緩解(PR)[17]。Samotosilib(LY3023414)針對晚期EC患者的II期臨床研究(NCT02549989)顯示ORR為16.0%,臨床獲益率(CBR)為28%,4例患者達到PR,2例應答時間超過9個月,中位無進展生存(mPFS)和mOS分別為2.5個月和9.2個月[18]。


      04 KRAS


      Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)是人類最常見的癌癥基因之一,其編碼一種小三磷酸鳥苷(GTP)酶。這種蛋白在活性GTP結合狀態和非活性二磷酸鳥苷(GDP)結合狀態之間循環,通過與多種下游途徑相關聯,在細胞增殖、分化和存活中發揮重要作用,其中最典型的是MAPK和PI3K/AKT途徑[19]。


      ▲KRAS信號通路和抑制劑[19]


      KRAS 基因突變主要出現在 POLE 和 MSI-H 兩個亞型中,分別為53%和35%。KRAS基因在NSMP型中有低頻突變,且與CTNNB1基因突變互斥;在CN-H型中罕見突變[1]。研究提示KRAS突變大多發生在I型(雌激素依賴型)的EC,主要參與早期的致癌作用,與細胞增殖和凋亡的增加,以及子宮內膜細胞雌激素受體(ER)的上調相關。KRAS基因的啟動子可以受到高甲基化影響,這可能與MLH1甲基化導致的dMMR/MSI-H有關聯。因為KRAS在從增生過度到EC,以及I型EC侵襲潛力中的作用是明確的。一些研究者建議將KRAS作為預后分層和早期篩查的標志物[20]。

      KRAS曾被證明是一個難以用藥的目標。但最近幾年,幾款KRAS G12C抑制劑(包括Sotorasib和Adagrasib)顯示出臨床獲益,已在FDA獲批非小細胞肺癌(NSCLC)的適應癥[16]。一些臨床研究亦正在開展中,其中Sotorasib針對KRAS G12C突變的泛癌種研究(NCT03600883)入組了2例KRAS G12C突變的EC患者,1例達到PR,治療持續時間6.9個月[21]。


      05 HER2


      HER2(ERBB2),erb-b2受體酪氨酸激酶2,是一種EGFR受體酪氨酸激酶,激活PI3K/AKT/mTOR和MAPK通路,調節生長和轉化[22]。約30%的子宮漿液性癌(USC),或25%的CN-H型EC中存在HER2過表達/擴增[1][23],提示這部分患者可以考慮抗HER2療法。

      多中心II期隨機研究(NCT01367002)對HER2+晚期/復發性患者卡鉑/紫杉醇聯合或不聯合曲妥珠單抗的療效進行了評估,主要終點為PFS。共61例患者進行了隨機分配,58例患者可評估療效。在全部患者對列中,治療組和對照組(圖A)的mPFS為12.6個月vs 8.0個月(HR=0.44,P=0.0052);41例III/IV期初治患者(圖B)的mPFS為17.9個月 vs 9.3個月(HR=0.40,P=0.013);17例復發患者(圖C)的mPFS為9.2個月 vs 6.0個月(HR=0.14,P=0.003)。治療組和對照組之間的毒性沒有差異,也沒有出現其他的安全信號[23]。


      卡鉑/紫杉醇聯合曲妥珠單抗使HER2+患者的PFS顯著延長,且耐受性良好[23]


      NCCN指南推薦TP53突變型EC檢測HER2狀態,無論組織學類型如何。治療方面,卡鉑+紫杉醇+曲妥珠單抗優先推薦用于初治III/IV期HER2陽性USC(2A類證據)或癌肉瘤(2B類證據)的系統治療,及復發性HER2陽性USC(2A類證據)或癌肉瘤(2B類證據)一線治療[10]。

      此外,I期多中心研究(NCT02564900)提示HER2過表達或基因突變的晚期實體瘤患者可考慮使用德曲妥珠單抗治療,入組2例EC患者均達到PR[24]。


      06 MLH1


      MLH1是4個常見的錯配修復(MMR)基因之一。MLH1基因的甲基化是錯配修復缺陷(dMMR)的重要原因,8.2%的EC,39.8%的dMMR的EC,以及70.5%的MLH1和/或PMS2缺失的EC與MLH1基因的甲基化有關[25]。MLH1基因啟動子甲基化狀態有可能作為進一步分層的標志物,發生MLH1基因啟動子甲基化的腫瘤預后要差于發生MMR基因突變的腫瘤[25-26]。


      MLH1甲基化EC的OS和PFS均短于林奇相關和pMMR EC[25]


      單臂、開放標簽的2期研究(NCT02899793),在復發性dMMR/MSI-H子宮內膜癌患者中評估了帕博利珠單抗療效。采用200 mg Q3W的靜脈注射,持續24個月。主要終點為根據RECIST v1.1標準的ORR和毒副反應,次要終點包括PFS和OS。

      研究入組了6例林奇樣(Lynch-like)患者(25%)和18例散發性患者(75%),其中19例患者存在MLH1啟動子甲基化,6例患者IHC檢測為dMMR,1例患者二者皆有。中位隨訪25.8個月后,ORR為58%(95% CI, 36.6%-77.9%)。林奇樣腫瘤的ORR為100%,散發性腫瘤僅有44%(p=0.024)。3年的PFS為100%比30%(p=0.017),OS為100%比43%(p=0.043)。該項研究證明,對比林奇樣和散發MSI-H子宮內膜癌的ORR、PFS和OS,具有預后意義[27]。


      07 總結


      除以上介紹的重要輔助分型基因之外,PIK3R1、FBXW7、ARID1A等亦是EC高頻突變基因[1],但有些作用尚不明確。AKT1、FGFR2、NTRK等基因突變或融合與晚期EC患者的靶向治療有關。因此專家共識亦推薦采用NGS方法檢測更多靶點,尋求跨癌種用藥適應證及泛癌種臨床試驗入組機會[3]。

      飛朔醫學除檢測項目子宮內膜癌分子分型之外,新推出了子宮內膜癌基因檢測(53基因+MSI)服務,包含了分型、靶向、化療、遺傳相關基因,以及免疫治療標志物和正負向調節因子,全面覆蓋EC患者需要檢測的常見標志物。飛朔致力于為腫瘤個體化精準醫學檢測提供最具創新性的產品和服務,并持續更新現有產品。


      參考文獻


      [1] Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73.

      [2] Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e268-78.

      [3] 子宮內膜癌分子檢測中國專家共識(2021年版)

      [4] Front Oncol. 2021 Sep 1;11:612450.

      [5] Mod Pathol. 2017 Jul;30(7):1032-1041.

      [6] Clin Cancer Res. 2016 Aug 15;22(16):4215-24.

      [7] Int J Gynecol Cancer. 2020 Dec;30(12): 2002-2007.

      [8] Nat Rev Cancer. 2019 Sep; 19(9): 510-521.

      [9] J Clin Oncol. 2015 Mar 10;33(8):930-6.

      [10] NCCN子宮腫瘤診療指南2023 v2

      [11] Oncogene. 2018 Jan 18;37(3):341-351.

      [12] Trends Biochem Sci. 2014 Apr;39(4):183-90.

      [13] Mod Pathol. 2022 Sep;35(9):1269-1278.

      [14] Nat Rev Clin Oncol. 2011 May;8(5):302-6.

      [15] Cancers (Basel). 2019 Dec 30;12(1):93.

      [16] FDA官網數據庫

      [17] J Clin Oncol. 2018 May 1;36(13):1291-1299.

      [18] Cancer. 2020 Mar 15;126(6):1274-1282.

      [19] Cancers (Basel). 2021 Jan 5;13(1):151.

      [20] Anticancer Res. 2019 Feb;39(2):533-539.

      [21] N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1207-1217.

      [22] Oncogene. 2007 Oct 4;26(45):6469-87.

      [23] J Clin Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2044-2051.

      [24] Cancer Discov. 2020 May;10(5):688-701.

      [25] J Gynecol Oncol. 2021 Nov;32(6):e79.

      [26] Mod Pathol. 2020 Jul;33(7):1443-1452.

      [27] Ann Oncol. 2021 Aug;32(8):1045-1046.


      聲明:本文僅用于分享,不代表平臺立場,如涉及版權等問題,請盡快聯系我們,我們第一時間更正,謝謝!


      久久国产精品免费看,久久精品国产99国产精2020丨,久久久久久久国产高清,99在线精品日韩一区免费国产

      1. <object id="q3fsr"></object>